研发难度大，全球仅两款阿尔茨海默病药物上市
此前至少已有两款AD药物研发折戟的礼来，则是越挫越勇。其研发的AD新药donanemab已在美国完成上市申请。该药物是靶向β淀粉样蛋白N3pG的抗体药物，位居2022年最受期待上市药物榜首。今年4月8日，该药在中国申报的临床试验申请已获受理。
首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《柳叶刀》神经病学子刊发表的文章称，我国每年在阿尔茨海默病上支出的费用高达1677亿美元，其中超过一半为非直接成本，比如患者和家人因护理而误工所产生的损失。预计到2030年增加约2倍，到2050年可能会升至10倍，达到1.89万亿美元。如此巨大的市场，也吸引国内药企尝试阿尔茨海默病的新药研发，如东阳光药、海正药业、通化金马等，仿制药企业则更多。
据智慧芽全球新药数据库显示，截至9月21日，全球研发中，含有阿尔茨海默病适应症的药物共有627个，其中249个处于临床前，进入临床试验阶段的药物中，已经进入Ⅲ期临床的仅有48个，还有4个正在申请上市。
饱受争议的阿尔茨海默病创新药
渤健和卫材共同研发的Aduhelm是近20年来首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的AD药物。该药的药物机理是基于“淀粉样蛋白假说”，但此前一些专家表示，临床试验数据无法决定性地证明Aduhelm可以延缓患者的认知功能衰退。在此之前，围绕该假说的新药研发，包括罗氏等在内的企业均以失败告终。但FDA依然力排众议，批准了Aduhelm上市。但Aduhelm上市后销售业绩惨淡，且在“美国医保”报销上受到严格限制。据渤健2021年及2022年第一季度财报数据显示，该药自2021年6月上市以来销售额仅300万美元，2022年第一季度销售额280万美元。据此前多家媒体报道，在渤健2021年12月的裁员中，已有100多名员工被解雇，包括2/3的Aduhelm商业化团队。
据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球大概每3秒钟就会产生一位痴呆患者，预计到2050年，全球的痴呆患者数量将达到1.5亿，当中有约60%-70%为阿尔茨海默病患者。
今年4月22日，渤健宣布，决定撤回Aduhelm在欧洲的上市申请。不过，渤健正在与卫材联合开发第二款靶向Aβ淀粉样蛋白AD药物lecanemab。今年5月，渤健和卫材宣布，在快速审批通道下，已完成向FDA滚动提交lecanemab的生物制品许可申请。
阿尔茨海默病已上市药物非常有限，且多以改善临床症状为主。2003年以来，仅有两款AD创新药获批上市，除在国内附条件获批上市的绿谷制药九期一以外，还有Biogen（渤健）和日本卫材的AD药物Aduhelm。多年来，全球药企针对阿尔茨海默病投入巨额经费研发，大部分以失败告终，包括礼来、武田制药、默沙东、辉瑞、罗氏等。
国内企业中，绿谷制药、东阳光药、海正药业、通化金马等均有布局，仿制药企业则更多。在研的国产AD药物中，通化金马的1.1类新药琥珀八氢氨吖啶片在国产新药中的研发进度较为领先，2017年率先进入Ⅲ期临床。通化金马2022年半年报显示，琥珀八氢氨吖啶片的Ⅲ期临床试验药学研究已结束，完成药学资料，临床临近揭盲统计。除绿谷制药、通化金马外，国内还有东阳光药、海正药业、恒瑞医药等在开展AD新药研发，针对已上市药物进行仿制的本土药企业则更多。
国内多家药企布局，争抢千亿市场
从企业维度来看，礼来、强生、罗氏、艾伯维、默克等知名跨国药企，依然是阿尔茨海默病药物研发的主力军。从国家维度来看，在美国研发的阿尔茨海默病药物最多，达到326个，占比超58.11%，其次是中国，95个在研，占比16.93%，紧随其后的是韩国、日本和瑞士。
据上海瑞金医院发布的《中国阿尔茨海默病报告2021》数据显示，截至2021年8月，国内已进行临床试验注册的AD治疗项目共计97项，自2019年1月以来新注册项目有41项。新注册项目除改善AD临床症状药物（如胆碱酯酶抑制药物、神经递质类药物）以外，主要集中于抗Aβ治疗、神经调控治疗、中医疗法和干细胞疗法等。
国家老年疾病临床医学研究中心-中国阿尔茨海默病临床前期联盟主席韩璎教授曾告诉新京报记者，以往阿尔茨海默病药物研发失败，重要的原因在于干预时机太晚。在AD临床前期，仅有淀粉样蛋白阳性，尚未触发级联反应之前，消除脑内“老年斑”是阿尔茨海默病新药研发的一个关键时机与靶点。所谓大脑的“老年斑”是指沉积于AD患者大脑皮层的淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ），淀粉样蛋白聚集于大脑皮层达到一定量之后，会诱发tau蛋白过度磷酸化，引起脑细胞死亡。
文章来源：《世界临床药物》 网址: http://www.sjlcywzz.cn/zonghexinwen/2022/0923/2047.html